Dra. Katharina Schmack
Translated by Gabriela Rasch
Al crecer en un pequeño pueblo de Alemania, la Dra. Katharina Schmack nunca se imaginó a sí misma como científica. En cambio, soñaba con convertirse en una intelectual bohemia: vivir en algún lugar glamuroso, dedicar su tiempo a actividades artísticas y tener conversaciones intelectuales con personas interesantes y excéntricas. Sin embargo, sus buenas calificaciones en la escuela y su aptitud para las ciencias hicieron que desde temprana edad la animaran a seguir una carrera como médica. Así que, al terminar la secundaria, sin un camino claro para alcanzar el estilo de vida bohemio que deseaba, se mudó a Berlín para estudiar la carrera de medicina.
Líder del Grupo Clínico Instituto Francis Crick
Beca de Investigación Laboratorios de Cold Spring Harbor, Nueva York
Becaria clínica posdoctoral Charité, Berlín
MD-PhD Charité, Berlín
Aunque la vida en Berlín se alineaba bien con sus aspiraciones artísticas, la carrera de medicina le resultaba tediosa y aburrida. Admite haber pasado muchas noches sin dormir en esos primeros años pensando: “Dios mío, ¿qué he hecho? ¡Esto no es para mí!”. Sin embargo, en su cuarto o quinto año de medicina, asistió a una clase sobre el uso de la resonancia magnética funcional (RMf) en psiquiatría que cambió por completo su perspectiva. “Esta tecnología te permite observar el cerebro mientras las personas experimentan emociones y pensamientos… Para mí, esto parecía la forma perfecta de entender qué nos hace humanos, de comprender nuestras experiencias subjetivas.” Al terminar la clase, se acercó directamente al profesor y le preguntó cómo podía involucrarse en ese trabajo. Poco después, decidió pausar su formación médica y comenzar a redactar una tesis doctoral en el Departamento de Psiquiatría de la Charité en Berlín.
El trabajo de doctorado de Katharina se centró en los factores farmacológicos y genéticos que influyen en la modulación de la dopamina durante distintos procesos cognitivos. Por ejemplo, utilizó RMf para investigar la actividad cerebral a nivel global durante tareas de memoria de trabajo y en respuesta a recompensas, tanto en pacientes con esquizofrenia como en sujetos sanos. Este trabajo culminó en el descubrimiento de que ciertas respuestas cerebrales podrían estar relacionadas con una diferencia genética (polimorfismo) en una enzima responsable de descomponer la dopamina. Descubrió que las personas con un aumento genéticamente determinado en los niveles de dopamina mostraban respuestas más intensas ante estímulos abstractos relacionados con la recompensa. El hecho de que algo tan subjetivo como la reacción ante un estímulo gratificante pudiera estar relacionado con algo tan intrínsecamente biológico como un polimorfismo la fascinó: un tema central que daría forma a gran parte de su trabajo en los años siguientes.
Después de terminar su doctorado, Katharina regresó a la facultad de medicina para completar su título en medicina y, más tarde, su formación como especialista en psiquiatría. A pesar de sus dudas iniciales sobre la medicina, Katharina se enamoró del trabajo clínico cuando comenzó a tratar con pacientes. Fue en ese momento cuando se interesó por primera vez en la psicosis. Recuerda vívidamente a una de sus primeras pacientes: una joven que creía que había cámaras ocultas en su habitación que transmitían todos sus movimientos por internet. Resultó que esta paciente estaba en las etapas iniciales de la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción de la vaina de mielina que cubre las fibras nerviosas. Una vez más, Katharina se enfrentó a la idea de que los procesos biológicos inherentes pueden manifestarse como síntomas perceptivos extraños, idiosincráticos y profundamente subjetivos.
Katharina encontró una posible explicación para estos curiosos patrones de síntomas en un artículo del Dr. Paul Fletcher y el Dr. Chris Frith. En él se argumentaba que los diversos síntomas de la psicosis podrían explicarse por un proceso de inferencia anómalo. En resumen, los pacientes dejan de integrar correctamente la información perceptiva entrante y, en su lugar, comienzan a depender más de sus propios modelos internos del mundo. Como resultado, su percepción puede distorsionarse para ajustarse a sus expectativas. Katharina encontró este argumento muy convincente, ya que coincidía con sus propias observaciones clínicas. Y lo más importante: ofrecía una hipótesis comprobable para explicar los mecanismos que subyacen a las experiencias psicóticas.
Por aquella época, uno de sus colegas le preguntó a Katharina si quería unirse a su grupo de investigación para hacer un posdoctorado a tiempo parcial mientras completaba su residencia. Aprovechó la oportunidad para investigar la hipótesis clave planteada en el artículo de Fletcher y Frith: ¿las personas con psicosis dependen más de sus expectativas? Poner a prueba esta idea implicó experimentos conductuales muy simples pero elegantes. En un estudio, se les dio a los participantes un par de gafas y se les dijo que usar estas gafas alteraría su percepción visual. En realidad, las gafas no tenían ningún efecto: eran gafas normales. Katharina descubrió que las personas con una tendencia a experimentar síntomas psicóticos eran más propensas a reportar una alteración en su percepción que aquellas sin antecedentes de experiencias psicóticas. En una serie de estas tareas perceptivas simples — cada una diseñada para examinar diferentes tipos de expectativas y percepción — Katharina encontró repetidamente que las personas con antecedentes de psicosis parecían depender más de sus expectativas conscientes que de la información perceptiva entrante, en comparación con los sujetos control.
Mientras seguía trabajando como clínica y como investigadora posdoctoral, Katharina comenzó a experimentar nuevas sensaciones hacia su área de estudio. Los pacientes con psicosis acudían a ella en busca de ayuda, y ella se sentía frustrada por no poder ofrecer una buena explicación de lo que les ocurría. “Podemos darte unos medicamentos que bloquean tu sistema de dopamina y quizás te mejores, pero en realidad no entendemos por qué”, era todo lo que podía decir. Esta frustración la llevó a solicitar una beca de investigación, con la esperanza de desarrollar una comprensión de los mecanismos biológicos que sustentan las experiencias de sus pacientes. Esto la llevó al laboratorio del Dr. Adam Kepecs en el Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL, por sus siglas en inglés).
Con su experiencia en psiquiatría clínica y la especialización de Adam Kepecs en cognición en roedores y neurociencia experimental, se propusieron desarrollar un modelo de alucinación en ratones. “Creo que es un ejemplo perfecto de cómo distintos trasfondos pueden complementarse para crear algo nuevo”, reflexiona Katharina. Desarrollaron una tarea de detección auditiva en la que los ratones debían indicar, utilizando uno de dos puertos nasales, si se había reproducido un tono (el puerto nasal de "Correcto") o no (el puerto de "Rechazo correcto") en cada ensayo. Las respuestas correctas eran recompensadas, pero solo después de un período de espera variable. Este paradigma ofrecía una forma elegante de evaluar la confianza perceptiva en ratones: cuanto más tiempo esperaban antes de buscar la recompensa, mayor era la confianza que tenían en su decisión. En una minoría significativa de ensayos, los ratones indicaban haber escuchado un tono con alta confianza incluso cuando no se había reproducido ningún sonido. Curiosamente, la frecuencia de estos “falsos positivos con alta confianza” aumentaba cuando se les administraba ketamina, un fármaco conocido por inducir experiencias similares a la psicosis en humanos. Además, cuando se aplicó una tarea análoga a participantes humanos, aquellos con antecedentes de experiencias psicóticas informaron un mayor número de falsos positivos con alta confianza en comparación con los participantes control. En conjunto, estas observaciones sugieren que estos falsos positivos perceptivos dependen, al menos en parte, de los mismos circuitos implicados en la psicosis humana, y podrían usarse como un modelo de “percepción tipo alucinatoria”.
Desarrollar este modelo de percepción tipo alucinatoria en ratones permitió a Katharina comenzar a explorar las bases neuronales de las alucinaciones y la influencia de la dopamina en estos circuitos. Usando una combinación de fotometría de fibra, manipulación optogenética/farmacológica y modelado computacional, descubrió que las fluctuaciones de dopamina en el estriado parecían codificar expectativas sobre el estímulo por venir. También halló que al aumentar artificialmente los niveles de dopamina en una región particular del estriado, se incrementaban las percepciones tipo alucinatorias, un cambio que se revertía tras la administración del antipsicótico haloperidol. Esta observación sugiere que la dopamina desempeña un papel clave en la representación e integración de expectativas internas con la información perceptiva entrante, y ofrece un posible mecanismo a través del cual los antipsicóticos ejercen su efecto. Esto representa un avance emocionante hacia una explicación biológica y basada en circuitos neuronales de la hipótesis dopaminérgica de la psicosis.
Mirando atrás, Katharina admite que desarrollar y probar este modelo no fue tan sencillo como ahora parece. No estaba claro desde el principio si los ratones serían capaces de aprender esta tarea, y cuando lo hacían, requería mucho tiempo entrenarlos. Además, cuando comenzó a analizar los datos, no encontró inmediatamente las diferencias en dopamina entre condiciones que esperaba. Katharina reconoce que la investigación viene inevitablemente acompañada de frustraciones y decepciones, pero que trabajar con pacientes le recuerda constantemente la importancia del panorama general y hacia qué está trabajando. “Mi estrategia general es concentrarme en lo esencial…pensar en algunos pacientes que recuerdo y en sus padres y madres…eso siempre me ayuda a volver al camino y seguir adelante”, afirma.
Recientemente, Katharina fue nombrada líder del grupo clínico en el Instituto Francis Crick de Londres. Su puesto es el de académica-clínica, lo que significa que planea continuar trabajando como psiquiatra mientras dirige su laboratorio. El objetivo de su laboratorio es usar este paradigma de percepción tipo alucinatoria para profundizar aún más en los circuitos neuronales de la psicosis. También está interesada en explorar la contribución del sistema inmunológico a la psicosis, un vínculo que apenas comienza a emerger. Aunque establecer un laboratorio a la sombra de la pandemia presenta desafíos — sin mencionar la nueva responsabilidad de dirigir posdoctorados y supervisar estudiantes —, Katharina está emocionada y lista para lanzarse de lleno a la siguiente etapa de su carrera académica.
